Conocer el efecto que el paso del tiempo produce sobre las células (el envejecimiento celular) es uno de esos asuntos sobre los que existe un enorme interés. Y el ámbito científico no es el único interesado en ello.
La teoría dice que, si conocemos un fenómeno biológico con suficiente detalle molecular, quizás encontremos la manera de inhibirlo, revertirlo o, al menos, aliviarlo, y es obvio que la posibilidad de detener el envejecimiento tiene importantes connotaciones sanitarias (porque existen patologías muy severas caracterizadas por un envejecimiento prematuro), pero también sociales y comerciales: la posibilidad de controlar el efecto celular del envejecimiento tendría gran interés para gran parte de la sociedad, y sería de gran interés para ampliar el negocio de empresas farmacéuticas y cosméticas, entre otras.
Hasta ahora se ha propuesto que daños en moléculas como proteínas, lípidos y ácidos nucléicos pueden ser la causa de envejecimiento celular. La acumulación de mutaciones en el genoma mitocondrial (el lugar donde se realiza la fosforilación oxidativa y donde se generan gran cantidad de radicales libres) y en el genoma nuclear, el funcionamiento deficitario de los sistemas enzimáticos de reparación de errores en el , la reducción progresiva de la longitud del telómero y, en general, una deficiente renovación celular asociada a la mortalidad de las células por apoptosis o necrosis, son los mecanismos que tradicionalmente han explicado el envejecimiento celular y, como consecuencia, el envejecimiento de los organismos.
Un factor molecular cuya potencial implicación en el envejecimiento celular actualmente se está analizando, es la regulación epigenética. El interés de estudiar la relación entre la epigenética y el envejecimiento celular surge del conocimiento previo de que la regulación epigenética es un factor crítico en la supervivencia celular y en el destino y especialización de las células durante el desarrollo.
Se conocen varios mecanismos implicados en la regulación epigenética. Uno de ellos consiste en modificar químicamente una de las bases nucleotídicas del ADN (la citosina).
En el genoma de mamíferos, se ha observado que existen frecuentes regiones genómicas ricas en secuencias repetidas del dinucleótido CT. A estas regiones, que muy frecuentemente están situadas cerca de los promotores de regiones codificantes, se les denomina islas CpG. El hecho de que las citosinas de estas regiones CpG estén metiladas o no, tiene repercusiones sobre la regulación de secuencias codificantes que se encuentren cercanas, de forma que cuando en las islas CpG frecuentemente las citosinas están metiladas (formando lo que se conoce como 5-mC), el gen cercano suele estar inactivo (y viceversa).
Pues bien, Manel Esteller, de la Universidad de Barcelona y del Instituto de Investigación Catalán, ha dirigido un trabajo sobre este tema de las 5mC, en el que han participado otros investigadores españoles y también de otros países. El trabajo, que ha sido publicado el 26 de Junio del 2012 en la revista PNAS, compara el contenido de la 5-metil-citosina (5mC) entre personas muy ancianas y en otras recién nacidas.
Inicialmente han generado datos sobre el contenido de 5mC en células del cordón umbilical de un niño recién nacido (NB), de un varón de 103 años (Y103) y de otro de 26 años (Y26). Luego, han aumentado la muestra y han analizado los perfiles de metilación del DNA de muestras de sangre del cordón umbilical de 19 recién nacidos y de células mononucleares de sangre periférica de 19 nonagenarios, que tienen una edad media de 92,6 años y un rango de edad de 89-100 años.
Inicialmente, han observado que la tasa de metilación de las regiones CpG en la muestra del centenario (Y103) es más baja que en el recién nacido (en Y103 han encontrado 16.280.495 de sitios metilados, lo cual representa el 73.0% de los lugares potenciales, mientras que en NB han encontrado 16.775.090 de lugares metilados: el 80,5% de los lugares potenciales); la tasa de metilación es intermedia en Y26 (del 77,8%). Este dato podría ser consecuencia del azar, ya que podría depender directamente del número de veces que el enzima metiltransferasa añade grupos metilo, o de las veces que la metilcitosina dioxigenasa los elimina. Ambos procesos ocurren más veces cuanto mayor sea la edad, así que la probabilidad de error podría ser directamente dependiente de la edad. Los resultados han sido similares cuando se han comparado las 19 muestras de nonagenarios y de recién nacidos.
Se ha observado que las zonas CpG no metiladas del DNA del centenario y del DNA de los nonagenarios ocupaban todos los compartimentos genómicos: promotores (situados a ± 2 kb del punto de inicio de la transcripción), exones, intrones y regiones intergénicas. Al comparar los diferentes tipos de regiones entre el DNA del centenario y el DNA del recién nacido, han detectado que el DNA del centenario, comparado con el NB, presentaba más CpGs no metilados en promotores pobres en secuencias CpG y más CpGs metilados en promotores con islas CpG. Lo mismo se ha encontrado en la comparación entre los 19 nonagenarios y los 19 recién nacidos.
Otro resultado interesante, aunque no es original de este trabajo, es que con la edad se produce una pérdida progresiva de metilación en los elementos repetitivos Alu y LINE-1, asociada a un incremento de la expresión de este tipo de secuencias.
Es también interesante saber que los autores han conseguido diferenciar entre el DNA del grupo de individuos nonagenarios y el grupo de recién nacidos, utilizando para ello los perfiles de metilación y una herramienta estadística que los agrupe por similitudes.
En resumen, los resultados del trabajo demuestran que el metiloma de los dos extremos de la vida humana es distinto y que se pueden diferenciar las edades en función de los perfiles epigenéticos. Los autores consideran que quizás en el futuro sea posible analizar detalladamente esas diferencias y relacionarlas con el proceso de envejecimiento celular para que, según hemos iniciado esta noticia, sea posible, quizás, controlar o revertir el proceso, aunque de momento no hemos avanzado demasiado en ello.
http://www.ehu.es/ehusfera/genetica/2012/07/05
